作者：Carolina Mora Lopez，神經(jīng)接口電路研發(fā)團隊負責人，imec

運動、觸覺和思維過程的神經(jīng)特征隱藏在大型神經(jīng)群體的活動中。每個動作和過程都是由來自不同區(qū)域的不同細胞之間復雜的相互作用協(xié)調(diào)的——深層和表面。測量神經(jīng)活動以及神經(jīng)特征的最常用技術(shù)是電信號和光信號。

神經(jīng)電生理探針用于繪制復雜的大腦活動圖，但在空間分辨率、時間分辨率和大小方面面臨挑戰(zhàn)。

典型的細胞外探針以高時間分辨率記錄單個神經(jīng)元活動，精度為亞毫秒級，但只能達到幾十個神經(jīng)元。另一方面，鈣成像覆蓋了更多的大腦區(qū)域，但沒有達到相同的亞毫秒分辨率記錄，因為它是神經(jīng)活動的間接測量。

探測神經(jīng)群體的理想工具將亞毫秒時間分辨率與成像的空間分辨率相結(jié)合，同時保持較小的占用空間。較小的占地面積對于要避免腦損傷的可植入部分和外部部分都至關(guān)重要，因為廣泛的布線會阻礙在自由移動的動物中進行記錄。

Neuropixels 探針由imec設計和開發(fā)，該探針是納米電子學和數(shù)字技術(shù)的研究和創(chuàng)新中心1 ，通過提供高密度集成數(shù)字硅 CMOS 神經(jīng)探針在 70 × 24-μm 柄上封裝 960 個記錄位點來滿足這些需求，用最少的布線。

圖 1：Neuropixels 芯片架構(gòu)具有帶電極和開關(guān)的柄以及帶有獨立可編程增益放大器的底座，AP 和 LFP 頻段用于 384 個通道。

探針設計的主要挑戰(zhàn)之一是在盡可能小的橫截面積上放置盡可能多的電極。如此大而密集的電極陣列為神經(jīng)科學家提供了一種工具，可以在跨大腦區(qū)域詢問大量神經(jīng)群，同時對腦組織造成最小的損害。

Neuropixels 探頭的窄 (70 μm) 和薄 (24 μm) 可植入柄以兩排棋盤圖案平鋪有 960 個電極。電極尺寸為 144 μm 2 ，間距為 20 μm，探頭柄長為 10 mm。單柄上的站點數(shù)比現(xiàn)有的單柄硅探針大一個數(shù)量級。

圖 2：探針柄包含 960 個電極，其中 384 個可以單獨和同時尋址。

密集的電極陣列使科學家能夠區(qū)分和隔離來自緊密間隔的神經(jīng)元的信號，并檢測由于腦組織變化引起的“漂移”。這些小尺寸是通過定制的 130 納米 CMOS 制造工藝實現(xiàn)的。電極由與 CMOS 工藝步驟兼容的多孔低阻抗 TiN 材料制成。使用高通量硅制造工藝可確保以低成本和大批量制造 Neuropixels 探針。

圖 3：探針制造的細節(jié)。(a) 后 CMOS 處理后的單個神經(jīng)探針裝置。(b) 探頭頸部和底座的細節(jié)。(c) 柄尖和電極排列的細節(jié)。(d) TiN 電極和通孔網(wǎng)格的細節(jié)。(e) 晶圓上的切片探針。

可以同時記錄的電極數(shù)量的基本限制是可以放置在柄上的導線數(shù)量。對于 Neuropixels，最多 384 條互連線在電極和基座中的放大器之間布線。這意味著可以同時尋址從記錄點總數(shù)中選擇的 384 個電極。本地開關(guān)矩陣為用戶提供了選擇首選站點的靈活性，以便可以記錄選擇的大腦區(qū)域。選擇電極后，下方的存儲位被啟用或禁用。

小腿與 9 × 5-mm 底座在同一硅基板上制造，產(chǎn)生了一個輕量級 (250 mg) 探頭，適用于長期監(jiān)測移動動物的神經(jīng)活動?；鶇^(qū)的最大部分分配給 384 個記錄通道。這些通道允許在兩個電生理相關(guān)頻帶中記錄神經(jīng)信號：局部場電位 (LFP) (0.5 Hz –1 kHz) 和動作電位 (AP) (0.3–10 kHz)。

由于 AP 通常具有幾 μV 的幅度，而 LFP 可以達到幾 mV，因此必須提供低噪聲放大和高動態(tài)范圍以準確記錄兩個頻帶中的神經(jīng)信號。因此，在 Neuropixels 基礎中，連續(xù)數(shù)據(jù)流被分成兩個單獨放大的波段。

此外，用戶可以選擇每個記錄通道的增益，以確保不同信號幅度的最佳放大，例如在不同的大腦區(qū)域中所見。包含低阻抗記錄站點的系統(tǒng)在 AP 頻帶中實現(xiàn)了約 5 μVrms 的噪聲水平，在 LFP 頻帶中實現(xiàn)了約 20 μVrms 的噪聲水平，這比生物源噪聲小。

所有通道的模擬輸出在基座上進行多路復用和數(shù)字化，隨后通過探頭柔性電纜傳輸?shù)浇涌诎寤蛱筋^。因為來自神經(jīng)元的電壓信號在探針基座本身上被過濾、放大、多路復用和數(shù)字化，而不是使用外部設備——所謂的有源數(shù)字設計——當信號離開探針時不會發(fā)生信號丟失。同時，帶有所有電子設備的系統(tǒng)消耗的功率非常低（<30 mW），可防止大腦過熱。

圖 4：封裝的 Neuropixels 系統(tǒng)將帶有柔性 PCB 的探頭連接到頭部平臺。然后，數(shù)據(jù)流通過超薄、輕便的電纜傳輸?shù)脚c主機通信的 PXIe 采集模塊。

高通道數(shù)和小橫截面積的組合允許同時記錄不同大腦區(qū)域的數(shù)百個神經(jīng)元，從而最大限度地減少組織損傷。Neuropixels 探針將大腦中的神經(jīng)活動顯示為圖像，來自每個記錄位點的數(shù)據(jù)表示為“像素”。

集成電路確保了探頭的小物理足跡，這是研究清醒動物行為所必需的。它強調(diào)了可擴展半導體技術(shù)和高性能電極技術(shù)在研究行為動物全腦神經(jīng)活動的工具方面的潛力。

注[1] Neuropixels 項目得到了 HHMI、艾倫腦科學研究所、威康基金會和蓋茨比基金會的資助。探針是在 imec 與 HHMI Janelia 研究園區(qū)、艾倫腦科學研究所和倫敦大學學院合作設計、開發(fā)和制造的。

審核編輯 黃昊宇