一、體外細胞培養(yǎng)

體外細胞培養(yǎng)平臺對現(xiàn)代研究、臨床研究和藥物開發(fā)至關(guān)重要。一個多世紀以來，培養(yǎng)皿一直是體外細胞培養(yǎng)的基石。這項技術(shù)的發(fā)明者朱利葉斯·理查德·佩特里打算將其用于微生物培養(yǎng)。時間證明了它在生物醫(yī)學領(lǐng)域的廣泛性與有用性。一個多世紀以來，這些器件已經(jīng)被制作成了大量的材料設備，并成為了生物學領(lǐng)域的突破性研究。

然而，隨著科學的不斷進步，人們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)皿并不能完全還原體內(nèi)生物的真實情況。換句話說，培養(yǎng)皿無法重現(xiàn)體內(nèi)細胞的生理環(huán)境。

當在塑料或玻璃板上培養(yǎng)細胞時，我們忽略了體內(nèi)細胞微環(huán)境所帶來的諸多刺激，而這些刺激卻極大地影響著細胞在人體內(nèi)的行為與作用。西班牙哲學家奧爾特加·加塞特曾說過：“我是我自己和我周圍的環(huán)境”。無獨有偶，細胞生物學同樣認為，“細胞就是它們自己和它們的微環(huán)境”。如果不能正確地重建這種微環(huán)境，我們在研究時，將完全歪曲體內(nèi)細胞的整體行為。

這一思路使全球的工程師和生物學家開始致力于開發(fā)新一代細胞培養(yǎng)平臺，以滿足再現(xiàn)細胞微環(huán)境這尚未實現(xiàn)的需求。在這些新的細胞培養(yǎng)平臺中，其中最有前途的是微流控設備。

二、微流體學

微流體學是一門研究微尺度流體操作的科學，其方法是將流體流動限制在10^{-6}-10^{-3}m尺寸的通道中。這些應用于細胞培養(yǎng)的平臺被稱為“芯片上的器官”，允許細胞接受類似體內(nèi)的機械、電氣和化學刺激。

Beonchip則致力于這些平臺的設計、開發(fā)和商業(yè)化。我們多元化的學科團隊，其中包括生物學家、工程師和物理學家，每天都致力于開發(fā)新的細胞培養(yǎng)平臺和模型，以充分還原生物生命過程，并產(chǎn)生比經(jīng)典體外模型更可靠的結(jié)果。我們的最終目標是通過新一代藥物研發(fā)體外平臺的創(chuàng)建和新臨床生物標志物的鑒定，減少藥物研發(fā)和毒性試驗中對動物的使用，并加快疫苗研發(fā)進程。此外，減少動物研究而支持體外研究可以節(jié)省研究人員和制藥公司研發(fā)的時間和成本。

三、芯片上器官技術(shù)如何再現(xiàn)人體的生理環(huán)境？

首先，在流體通道中使用微通道和分隔室，可以使相關(guān)物質(zhì)和特定蛋白質(zhì)有組織地進行沉積，從而模擬出細胞外基質(zhì)。這使得細胞能夠像在體內(nèi)一樣進行粘附和相互作用。

其次，我們所研究的特定組織將連接一個介質(zhì)流，這個介質(zhì)流類似于流經(jīng)毛細血管的血流，可以灌溉生物組織。這種流動會對特定組織產(chǎn)生物理壓力（剪切應力），進而直接影響細胞的表達形態(tài)。

此外，這種流動也會由于氧氣和營養(yǎng)梯度的產(chǎn)生間接導致細胞遷移與分化。芯片上器官技術(shù)的最大優(yōu)勢之一是可以通過添加藥物、免疫系統(tǒng)細胞、病毒、細菌等其他微生物，將微生物組復制到芯片灌注的介質(zhì)中。

因此，將不同類型的細胞組合在一個類似體內(nèi)的結(jié)構(gòu)中，并引入這個組織在體內(nèi)所受到的所有物理和化學刺激，我們就可以重建器官或組織的一部分，來構(gòu)建一個功能單元。

這些功能單元可以相互連接來模擬出體內(nèi)不同器官的串擾，因此可以研究這個相互連接的系統(tǒng)里所產(chǎn)生的各種復雜生化反應，這個概念則被稱為體芯片。值得一提的是，美國懷斯研究所的研究人員開發(fā)了這項技術(shù)的一個例子，他們將芯片上的腸道與肝臟和腎臟連接起來，以評估口服某個藥物的效果。在腸壁吸收后，該藥物通過模擬的循環(huán)系統(tǒng)被運輸?shù)礁闻K進行代謝，最后到達腎臟排出體外。

從長遠來看，這項技術(shù)將用于個性化醫(yī)療服務。即從患者身上提取出細胞并培養(yǎng)在芯片中，在體外復制患者的疾病。這種復制品將允許醫(yī)生和生物學家測試不同的藥物和治療方法，以觀察哪種療法最適合不同的病人。

我們在Beonchip的目標是隨著芯片器官技術(shù)的發(fā)展，實現(xiàn)本文提到的所有目標，在我們內(nèi)部研發(fā)團隊的幫助下，密切幫助我們的客戶采用新一代細胞培養(yǎng)平臺。我們將繼續(xù)致力于開發(fā)這些創(chuàng)新平臺，為更高效、更具倫理道德的生物醫(yī)學研究領(lǐng)域鋪平道路。

四、微流控設備-芯片上皮膚模型示意圖

上圖顯示了如何在微流控設備中重建芯片上皮膚模型的示例。該裝置可以通過多孔膜將培養(yǎng)井與微流控通道連接起來，從而研究復雜的培養(yǎng)結(jié)構(gòu)。在這個裝置中，可以重建灌溉皮膚組織的血管，覆蓋分離通道的膜，并與內(nèi)皮細胞很好地進行結(jié)合。真皮主要由膠原和成纖維細胞組成，利用水凝膠中成纖維細胞的三維培養(yǎng)進行模擬。在水凝膠聚合后，我們可以在氣液界面培養(yǎng)一層角化細胞。這種培養(yǎng)條件有利于不同層系的外延生長。

參考文獻：

1. Herland, A. et al. Quantitative prediction of human pharmacokinetic responses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips. Biomed. Eng. 4, 421–436 (2020).

2. Altas de histología. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. http://wzar.unizar.es/acad/histologia/

審核編輯 黃昊宇