單脈沖 TMS是指每次只釋放一個(gè)磁刺激脈沖，用于評(píng)估大腦皮層在某一時(shí)刻的興奮性狀態(tài)。當(dāng)單脈沖TMS作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1） 時(shí)，會(huì)激活皮質(zhì)脊髓束，在對(duì)應(yīng)的靶肌肉上記錄到一個(gè)電生理信號(hào)，即運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）。如圖1a所示，TMS作用于M1后，產(chǎn)生下行沖動(dòng)，經(jīng)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，最終在目標(biāo)肌肉（如第一骨間背側(cè)?。┍砻嫱ㄟ^(guò)肌電圖（EMG）記錄到MEP。MEP是評(píng)估皮質(zhì)脊髓束完整性和皮層興奮性的核心指標(biāo)，其波形特征可反映從皮層到肌肉整個(gè)通路的整合功能。

圖1：TMS作用原理與MEP測(cè)量方法

圖1a和圖1b兩部分組成。圖1a展示了TMS作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）后，下行沖動(dòng)經(jīng)皮質(zhì)脊髓束、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，最終在目標(biāo)肌肉（如第一骨間背側(cè)肌）記錄到運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）的完整通路。圖1b則標(biāo)注了MEP的關(guān)鍵測(cè)量參數(shù)：潛伏期Latency（從刺激到MEP起始的時(shí)間）、振幅Amplitude（波峰到波谷的電壓差值）以及靜默期Selent period（從MEP結(jié)束或起始至背景肌電恢復(fù)的時(shí)間）。圖1直觀地定義了單脈沖TMS的核心評(píng)估指標(biāo)，為后續(xù)理解各疾病中MEP異常奠定了基礎(chǔ)。

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單脈沖 TMS 如何評(píng)估 MEP

單脈沖TMS通過(guò)調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度和被試肌肉狀態(tài)，可測(cè)量以下參數(shù)（見(jiàn)圖1b）：

運(yùn)動(dòng)閾值MEP：分為靜息運(yùn)動(dòng)閾值（肌肉放松時(shí)能引發(fā)微小MEP的最小刺激強(qiáng)度）和活動(dòng)運(yùn)動(dòng)閾值（肌肉輕度收縮時(shí)的最小刺激強(qiáng)度）。閾值高低反映皮層中最敏感神經(jīng)元群的興奮性。

MEP 振幅Amplitude：通常測(cè)量波峰-波谷的電壓差值。振幅越大，說(shuō)明皮質(zhì)脊髓通路整體興奮性越高。

MEP 潛伏期Latency：從刺激發(fā)出到MEP起始點(diǎn)的時(shí)間間隔，反映神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

靜默期Silent period：在自主收縮肌肉時(shí)給予TMS，MEP之后會(huì)出現(xiàn)一段EMG中斷（無(wú)電活動(dòng)）。靜默期的后段主要由皮層內(nèi)GABA_B受體介導(dǎo)的抑制效應(yīng)決定。如圖1b標(biāo)注，MEP潛伏期從刺激開(kāi)始到MEP onset，振幅為峰-峰值，靜默期可從MEP結(jié)束或 onset 開(kāi)始測(cè)量至背景EMG恢復(fù)。

這些參數(shù)在不同神經(jīng)退行性疾病中呈現(xiàn)特征性改變，例如PD患者M(jìn)EP振幅增高、靜默期縮短；ALS患者早期閾值降低、晚期升高。

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成對(duì)脈沖 TMS 定義

成對(duì)脈沖 TMS是指在同一皮層區(qū)域先后施加兩個(gè)磁刺激脈沖：條件刺激（S1） 和 測(cè)試刺激（S2）。通過(guò)改變兩脈沖之間的刺激間隔（ISI） 和刺激強(qiáng)度，可以探測(cè)皮層內(nèi)不同抑制性或易化性神經(jīng)回路的功能狀態(tài)。S1 對(duì) S2 誘發(fā)的 MEP 產(chǎn)生抑制或易化作用，反映特定回路的興奮性。

圖2：典型TMS刺激協(xié)議下的肌電反應(yīng)示意圖

圖2展示了五種經(jīng)顱磁刺激（TMS）協(xié)議下典型的肌電反應(yīng)波形，包括：短間隔皮層內(nèi)抑制（SICI，3?ms脈沖間隔） 表現(xiàn)為測(cè)試刺激誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）幅值顯著低于基線單脈沖MEP，反映GABA_A介導(dǎo)的快速抑制；皮層內(nèi)易化（ICF，12?ms間隔） 表現(xiàn)為MEP幅值高于基線，反映谷氨酸能（尤其NMDA受體）介導(dǎo)的興奮性增強(qiáng)；短間隔皮層內(nèi)易化（SICF，3?ms間隔但刺激強(qiáng)度不同） 用于排除SICI測(cè)量中I?波易化成分的干擾；長(zhǎng)間隔皮層內(nèi)抑制（LICI，100?ms間隔） 表現(xiàn)為第二個(gè)MEP幅值明顯小于第一個(gè)MEP，反映GABA_B介導(dǎo)的慢速抑制；以及皮層靜默期（CSP） 在持續(xù)肌肉收縮時(shí)單脈沖TMS后出現(xiàn)的一段EMG電活動(dòng)完全消失的間歇，其長(zhǎng)度整合了GABA_A與GABA_B的抑制作用。

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成對(duì)脈沖 TMS 評(píng)估的皮層回路

短間隔皮層內(nèi)抑制（SICI）與皮層內(nèi)易化（ICF）

核心概念描述：SICI 評(píng)估“剎車”系統(tǒng)（GABA能抑制）是否失靈，ICF 評(píng)估“油門”系統(tǒng)（谷氨酸能興奮）是否過(guò)度或不足。兩者共同反映 皮層內(nèi)興奮-抑制平衡，這種平衡是正常運(yùn)動(dòng)控制、認(rèn)知功能、甚至情緒調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。閾下條件刺激（S1）是強(qiáng)度低于運(yùn)動(dòng)閾值、本身不引發(fā)MEP的“調(diào)節(jié)”脈沖；閾上測(cè)試刺激（S2）是強(qiáng)度高于運(yùn)動(dòng)閾值、能穩(wěn)定引發(fā)MEP的“測(cè)試”脈沖。兩者通過(guò)同一線圈、以極短時(shí)間間隔（1~5 ms）先后施加于同一皮層區(qū)域，通過(guò)觀察S2的MEP是否被S1抑制，來(lái)量化皮層內(nèi)GABA_A介導(dǎo)的快速抑制（SICI）。

在成對(duì)脈沖TMS中，當(dāng)ISI從1 ms逐漸增加到30 ms時(shí)，MEP幅度通常表現(xiàn)為：

早期抑制（約1~5 ms）：SICI，由GABA_A介導(dǎo)。

早期易化（約6~8 ms）：第一個(gè)易化峰（peak 1），可能與谷氨酸能興奮性回路的快速激活有關(guān)。

中期抑制（約9~12 ms）：第一個(gè)抑制谷（trough 1），可能是抑制與易化相互作用的結(jié)果。

中期易化（約13~20 ms）：第二個(gè)易化峰（peak 2）。

晚期抑制（約20~25 ms）：第二個(gè)抑制谷（trough 2）。

晚期易化（約25~30 ms）：第三個(gè)易化峰（peak 3）。這些波動(dòng)的產(chǎn)生是由于皮層內(nèi)不同時(shí)間常數(shù)的興奮性和抑制性中間神經(jīng)元先后激活，它們的總和效應(yīng)在時(shí)間上形成交替的波形。

方法：S1 為閾下強(qiáng)度，S2 為閾上強(qiáng)度，ISI 1~5 ms 時(shí) MEP 被抑制（SICI），ISI 7~30 ms 時(shí) MEP 被易化（ICF）。

機(jī)制：SICI 主要由 GABA_A 受體介導(dǎo)；ICF 可能與谷氨酸能環(huán)路有關(guān)。

臨床意義：在PD 中 SICI 減弱、ICF 增強(qiáng)，提示皮層去抑制。如圖3所示，PD患者在停藥狀態(tài)下，SICI 在多個(gè)ISI點(diǎn)（如1 ms、易化峰1、谷1等）顯著降低（MEP%從約50%升至130%甚至更高），用藥后部分恢復(fù)。圖中對(duì)比了健康對(duì)照、PD OFF（停藥）、PD ON（服藥）三組，直觀展示了抑制-易化失衡。

圖3：帕金森病患者短間隔皮層內(nèi)抑制（SICI）的異常表現(xiàn)

圖3分為a（示例波形）和b（組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)）。圖3a顯示了一名健康對(duì)照、一名PD患者服藥前（OFF）和服藥后（ON）在不同刺激間隔下的MEP波形，可見(jiàn)PD OFF狀態(tài)下SICI明顯減弱（抑制波形消失甚至轉(zhuǎn)為易化）。圖3b以百分比形式匯總了多組數(shù)據(jù)：PD OFF組在多個(gè)刺激間隔（如1 ms、易化峰1、谷1、峰2、峰3）的SICI顯著低于健康對(duì)照，表現(xiàn)為抑制程度下降（MEP%從約50%升至130%以上）；PD ON組部分間隔得到改善，但1 ms和谷1處仍未完全恢復(fù)正常。圖3有力地說(shuō)明了PD患者皮層內(nèi)GABA_A介導(dǎo)的抑制功能受損，且多巴胺能藥物可部分逆轉(zhuǎn)這一缺陷。

長(zhǎng)間隔皮層內(nèi)抑制（LICI）

核心概念說(shuō)明：長(zhǎng)間隔皮層內(nèi)抑制（LICI）是一種通過(guò)雙脈沖經(jīng)顱磁刺激（兩個(gè)閾上刺激，間隔50–200毫秒）評(píng)估大腦皮層抑制功能的電生理指標(biāo)，其核心機(jī)制是GABA_B受體介導(dǎo)的持續(xù)性突觸后抑制：第一個(gè)刺激不僅誘發(fā)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP1），還激活局部GABA能中間神經(jīng)元釋放GABA，作用于突觸后GABA_B受體，產(chǎn)生長(zhǎng)達(dá)100毫秒以上的超極化效應(yīng)，從而抑制皮層興奮性，使第二個(gè)刺激誘發(fā)的MEP2幅度顯著降低。LICI主要反映大腦“慢剎車”系統(tǒng)的功能完整性，在帕金森病、抑郁癥等疾病中常表現(xiàn)為抑制減弱，并可作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展或監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的客觀生物標(biāo)志物。（如圖2）

方法：S1 和 S2 均為閾上強(qiáng)度，ISI 50~200 ms。

機(jī)制：主要由 GABA_B 受體介導(dǎo)。

臨床意義：PD 患者 LICI 降低，與靜默期縮短一致。

傳入抑制（SAI 和 LAI）

方法：先給予外周神經(jīng)電刺激（如正中神經(jīng)），再給予 M1 TMS，ISI 約20 ms（SAI）或200 ms（LAI）。

機(jī)制：感覺(jué)傳入對(duì) M1 的抑制作用，SAI 反映膽堿能通路功能。

臨床意義：AD、PD、HD 中 SAI 均下降，提示膽堿能缺損。圖4展示了 PD 患者在用藥狀態(tài)下 SAI 減弱（MEP 比值接近1，無(wú)抑制），而聯(lián)合丘腦底核深部腦刺激（STN DBS）后可恢復(fù)抑制（MEP 比值降至0.6左右），表明DBS 可改善感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合。圖4是通過(guò)比較PD患者在藥物ON/OFF和DBS ON/OFF四種狀態(tài)下SAI的變化推導(dǎo)出來(lái)的：藥物單獨(dú)使用使SAI從正常（抑制）變?yōu)楫惓＃o(wú)抑制），而聯(lián)合STN-DBS后SAI恢復(fù)至正常，從而證明DBS可以糾正藥物誘發(fā)的傳入抑制障礙。

圖4：丘腦底核深部腦刺激對(duì)帕金森病患者傳入抑制（SAI）的調(diào)節(jié)作用

圖4以柱狀圖比較了健康對(duì)照和PD患者在四種狀態(tài)（藥物OFF/ON、刺激OFF/ON）下的短潛伏期傳入抑制（SAI）程度，縱坐標(biāo)為MEP比值（小于1表示抑制）。結(jié)果顯示：健康對(duì)照的SAI明顯（比值約0.5）；PD患者藥物OFF時(shí)SAI正常（與對(duì)照無(wú)差異）；但藥物ON時(shí)SAI顯著減弱（比值接近1，無(wú)抑制）；而藥物ON聯(lián)合STN-DBS（刺激ON）時(shí)，SAI恢復(fù)到健康對(duì)照水平（比值再次降至約0.5）。圖4揭示了多巴胺與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合之間的復(fù)雜交互，并證明STN-DBS可以糾正藥物誘發(fā)的傳入抑制障礙，改善本體感覺(jué)處理。

半球間抑制（IHI）

方法：雙側(cè) M1 各放一個(gè)線圈，條件刺激一側(cè) M1，測(cè)試刺激對(duì)側(cè) M1，ISI 約10 ms（短 IHI）或50 ms（長(zhǎng) IHI）。在IHI范式中，條件刺激是首先施加于一側(cè)M1的閾上刺激，用于啟動(dòng)跨胼胝體抑制；測(cè)試刺激是隨后施加于對(duì)側(cè)M1的閾上刺激，用于檢測(cè)抑制效果。兩者都是閾上強(qiáng)度，但分別作用于兩個(gè)半球。

機(jī)制：通過(guò)胼胝體介導(dǎo)。

臨床意義：伴有鏡像運(yùn)動(dòng)的 PD 患者長(zhǎng) IHI 減弱。

小腦抑制（CBI）

方法：小腦刺激后5~7 ms 給予 M1 刺激，觀察 MEP 抑制。

機(jī)制：小腦-丘腦-皮層通路。

臨床意義：PD 患者 CBI 減弱，與姿勢(shì)性震顫相關(guān)。

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重復(fù) TMS（rTMS）與 LTP/LTD 樣可塑性

重復(fù) TMS 是指以固定頻率連續(xù)施加多個(gè) TMS 脈沖。不同頻率產(chǎn)生相反的效應(yīng)：

高頻 rTMS（≥5 Hz）：易化皮層興奮性，可誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）樣可塑性，效應(yīng)可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。

低頻 rTMS（≤1 Hz）：抑制皮層興奮性，可誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）樣可塑性。

這種可塑性變化被認(rèn)為是突觸功效的持久改變，是 rTMS 發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)。多次重復(fù)應(yīng)用（多療程）可使效應(yīng)延長(zhǎng)至數(shù)周或數(shù)月。

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可塑性誘導(dǎo)范式：PAS 與 TBS

配對(duì)關(guān)聯(lián)刺激（PAS）

方法：反復(fù)將外周神經(jīng)電刺激與M1 TMS 配對(duì)，兩者間隔約25 ms，使感覺(jué)輸入和皮層刺激幾乎同時(shí)到達(dá) M1。

效應(yīng)：可誘導(dǎo) LTP 樣 MEP 易化，反映 Hebbian 可塑性。

臨床發(fā)現(xiàn)：PD 患者停藥時(shí) PAS 誘導(dǎo)的可塑性受損，藥物或 DBS 可恢復(fù)（見(jiàn)圖5）。PAS是一種通過(guò)精確時(shí)間配對(duì)（感覺(jué)輸入+TMS）誘導(dǎo)皮層LTP樣可塑性的范式。PD患者這種可塑性受損，圖5證明：只有左旋多巴與STN-DBS聯(lián)合使用才能使其完全恢復(fù)正常，單一治療僅能部分改善。這揭示了藥物與DBS協(xié)同恢復(fù)突觸可塑性的關(guān)鍵機(jī)制。

圖5：丘腦底核深部腦刺激與藥物協(xié)同恢復(fù)帕金森病患者皮層LTP樣可塑性

圖5展示了PAS干預(yù)后0、30、60分鐘時(shí)MEP振幅相對(duì)于基線的變化（比值>1表示易化）。健康對(duì)照組在PAS后MEP升至約150%，表現(xiàn)出典型的LTP樣可塑性。PD患者在“藥物OFF+刺激OFF”狀態(tài)下MEP始終在100%附近，無(wú)可塑性。單獨(dú)“藥物ON”或單獨(dú)“刺激ON”狀態(tài)下，MEP雖有輕微升高但未達(dá)正常水平。僅在“藥物ON+刺激ON”聯(lián)合狀態(tài)下，MEP在30和60分鐘后均升高至約150%，與健康對(duì)照組相當(dāng)。圖5強(qiáng)有力地證明：皮層可塑性的恢復(fù)需要多巴胺能藥物與深部腦刺激的協(xié)同作用，這為理解DBS的治療機(jī)制和優(yōu)化PD康復(fù)策略提供了關(guān)鍵神經(jīng)生理學(xué)證據(jù)。

θ爆發(fā)刺激（TBS）

方法

TBS是以高頻（50 Hz） 脈沖組成一個(gè)“爆發(fā)”（burst），每個(gè)爆發(fā)內(nèi)包含3個(gè)脈沖，每200毫秒重復(fù)一次該爆發(fā)（即5 Hz的重復(fù)頻率）。

兩種模式：

間歇性TBS（iTBS）：刺激2秒，間歇8秒，重復(fù)多次（總刺激時(shí)間約3分鐘）。易化皮層，誘導(dǎo)LTP樣可塑性（MEP幅度增加）。

持續(xù)性TBS（cTBS）：連續(xù)刺激40秒（無(wú)間歇）。抑制皮層，誘導(dǎo)LTD樣可塑性（MEP幅度降低）。

優(yōu)勢(shì)

刺激時(shí)間極短：iTBS約3分鐘，cTBS約40秒，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)rTMS（10-30分鐘）。

效應(yīng)強(qiáng)且持久：單次TBS可產(chǎn)生持續(xù)30-60分鐘的皮層興奮性改變，且重復(fù)應(yīng)用效果可累積。

受試者耐受性好：因刺激時(shí)間短，不適感輕微。

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臨床研究

本文對(duì)四種神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，主要研究方法為：

橫斷面或縱向隊(duì)列研究，比較患者與健康對(duì)照的 TMS 參數(shù)；

干預(yù)研究：使用 rTMS 或可塑性范式，評(píng)估癥狀改善或皮層興奮性變化。

主要研究結(jié)果

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總結(jié)

經(jīng)顱磁刺激（TMS）是一種無(wú)創(chuàng)、安全且信息豐富的人腦刺激技術(shù)。通過(guò)單脈沖、成對(duì)脈沖、重復(fù)脈沖及可塑性誘導(dǎo)范式，可以分別評(píng)估：

皮層脊髓束的興奮性（MEP 閾值、振幅、潛伏期、靜默期）；

皮層內(nèi)抑制/易化回路（SICI、LICI、ICF）；

感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)整合（SAI、LAI）；

半球間和小腦-皮層通路（IHI、CBI）；

突觸可塑性（PAS、TBS）。

在帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化和亨廷頓病中，TMS揭示了特征性的皮層興奮性改變和可塑性缺陷，這些異常與疾病的病理生理機(jī)制（GABA能、膽堿能、谷氨酸能障礙）高度吻合。同時(shí)，rTMS 作為一種治療手段，已在部分疾病中顯示出癥狀改善潛力，尤其是高頻 rTMS 對(duì) PD 運(yùn)動(dòng)癥狀和 AD 認(rèn)知功能的益處。然而，TMS 臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)：測(cè)量變異大、缺乏早期生物標(biāo)志物、治療效果偏弱且短暫。未來(lái)需要更大規(guī)模的假刺激對(duì)照研究，并探索 TMS 與藥物、深部腦刺激、神經(jīng)影像等技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，以推動(dòng)其成為常規(guī)診療工具。