9 月 22-23 日，第三屆國(guó)際合成生物學(xué)暨基因與細(xì)胞治療全產(chǎn)業(yè)鏈論壇在南京舉行。復(fù)星凱特 CEO 王立群博士在會(huì)議上分享了關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞療法 Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) (FKC876) 在中國(guó)商業(yè)化過程中的挑戰(zhàn)。他提到， FKC876 是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào) NDA（新藥上市申請(qǐng)）獲得受理的 CAR-T 細(xì)胞療法，也是復(fù)星凱特在中國(guó)推進(jìn)商業(yè)化的第一個(gè) CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品。很多人說 FKC876 有望成為中國(guó)首個(gè)獲批的 CAR-T，但實(shí)際上，我們最大的心愿并不是成就多少第一，因?yàn)榈谝徊]什么意義，真正有意義的是能否真正讓患者獲益。

圖 | 復(fù)星凱特 CEO 王立群（來源：會(huì)議主辦方）

Axicabtagene Ciloleucel（美國(guó)商品名 Yescarta）是美國(guó) Kite Pharma 開發(fā)的 CAR-T 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，2017 年 10 月 18 日獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的治療。這是繼諾華 Kymriah 之后的全球第二款 CAR-T 細(xì)胞療法。2017 年，復(fù)星凱特從美國(guó) Kite Pharma 引進(jìn) Yescarta，項(xiàng)目代號(hào) FKC876，獲得全部技術(shù)授權(quán)，并擁有其在中國(guó)包括香港、澳門的商業(yè)化權(quán)利。 2020 年 2 月 24 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理復(fù)星凱特 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品 FKC876（阿基侖賽注射液）的 NDA，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者；并于 3 月將其納入優(yōu)先審評(píng)。 談及商業(yè)化面臨的挑戰(zhàn)時(shí)，王立群在會(huì)議上表示，最大的挑戰(zhàn)是：無先例可循。他認(rèn)為，雖然國(guó)內(nèi)一些團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)藥物商業(yè)化、準(zhǔn)入、銷售等方面很有經(jīng)驗(yàn)，但這些經(jīng)驗(yàn)對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品來說 “不是那么有用”?！澳阈枰汛竽X清零，從頭開始想這個(gè)產(chǎn)品如何做。一定要把產(chǎn)品理解透了，不管原來傳統(tǒng)藥物是怎么做的，一定要想這些操作對(duì)這個(gè)產(chǎn)品是不是合適，要多問幾個(gè)問題。在這個(gè)領(lǐng)域有很多創(chuàng)新的事情要做，真正能照搬的東西實(shí)際上很少?！? 對(duì)于要面對(duì)的挑戰(zhàn)，王立群分別從生產(chǎn)制備、質(zhì)量控制以及供應(yīng)鏈、監(jiān)管、運(yùn)營(yíng)等方面進(jìn)行了詳細(xì)的闡述： 生產(chǎn)制備和生產(chǎn)成本 “首先是共線生產(chǎn)和人員配置。不同于傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)，CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備是單獨(dú)的工作站模式，一個(gè)工作站一組工作人員一定時(shí)間內(nèi)只負(fù)責(zé)一個(gè)患者產(chǎn)品的制備。你是開動(dòng)所有的工作站，還是選擇部分？怎么排期才能使得人員效率最大化。有的企業(yè)可能想交叉，但必須和監(jiān)管部門溝通清楚，是否能夠做到無污染無混淆可追溯等要求。 此外，還有生產(chǎn)成本的問題。有人說，復(fù)星凱特是引進(jìn)技術(shù)，生產(chǎn)成本會(huì)高，但實(shí)際上我們做了一些分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)成本可能跟引進(jìn)并沒什么必然關(guān)系。因?yàn)椴还苁亲灾餮邪l(fā)還是引進(jìn)，使用的輔料都必須滿足監(jiān)管要求。目前行業(yè)上下游尚未成熟，都依賴進(jìn)口時(shí)，成本上真的沒有太大區(qū)別。 王立群也提到：曾經(jīng)行業(yè)里有些企業(yè)夸口說將會(huì)定價(jià) 10 萬塊，這根本不現(xiàn)實(shí)，因?yàn)楫?dāng)你還沒有把規(guī)范化商業(yè)化這條路走通，成本都還沒有算清楚，定價(jià)不能草率。謀求暴利肯定是不對(duì)的，但覆蓋成本是必須的?？赡懿煌髽I(yè)有不同想法，但復(fù)星凱特將會(huì)從讓更多患者可及的角度出發(fā)去考慮。 CDMO 模式降低成本是否現(xiàn)實(shí)？ “在制備方面，大家可能會(huì)關(guān)注 CDMO 模式，是不是能夠用別人的生產(chǎn)線、資源來降低成本。但實(shí)際上中國(guó)現(xiàn)有的 CDMO 里沒有人完整地經(jīng)歷過一個(gè) CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的成功上市，他們的經(jīng)驗(yàn)也有限；或許 CDMO 可以承擔(dān)局部環(huán)節(jié)的工作，但細(xì)胞治療行業(yè)每個(gè)公司每個(gè)產(chǎn)品的工藝都不一樣，不是標(biāo)準(zhǔn)化通用的，你讓 CDMO 來幫你探索工藝，本身可能也是一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)?！?企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的責(zé)任閉環(huán) “除了臨床樣品 GMP 制備基地，復(fù)星凱特還有一個(gè)近 1 萬平方米的 GMP 商業(yè)化生產(chǎn)場(chǎng)地。傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)可能更多關(guān)注 GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求，但對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品，企業(yè)的責(zé)任閉環(huán)涵蓋從臨床到商業(yè)化，包括生產(chǎn)、冷鏈運(yùn)輸、認(rèn)證醫(yī)院管理等。任何環(huán)節(jié)出了問題，對(duì)產(chǎn)品對(duì)患者都會(huì)有影響。因此，我們開發(fā)建立了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)漠a(chǎn)品鑒別鏈和監(jiān)管鏈體系（Chain of identity、Chain of Custody），保證不同患者的定制產(chǎn)品全程不會(huì)混淆，保證每個(gè)樣品都在全鏈條監(jiān)控中，防混淆、防偏差、可追溯?！?

圖 | 復(fù)星凱特電子化鑒別鏈和監(jiān)管鏈的開發(fā)和應(yīng)用（來源：攝于本次會(huì)議）

定制化藥品的商業(yè)推廣模式 “傳統(tǒng)藥的銷售，會(huì)針對(duì)所有醫(yī)院的處方醫(yī)生，希望他們能夠理解產(chǎn)品，知道怎么最好地把藥用到患者身上去。但 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品對(duì)醫(yī)院的資質(zhì)和條件有比較高的要求，只有在經(jīng)過認(rèn)證的治療中心，有專業(yè)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員才能有能力操作和處理。但暫時(shí)不具備條件的醫(yī)院，醫(yī)生可以推薦患者去具備資質(zhì)的治療中心。所以定制化藥品的商業(yè)推廣，更多地要思考如何把產(chǎn)品的信息傳遞到真正能夠做決定的醫(yī)生那里，醫(yī)生又如何把這樣的信息傳遞給患者，這很重要?！? 王立群說：“CAR-T 療法在中國(guó)的商業(yè)化是一條沒有人走過的路，其中的困難非常多，所以很多人說 FKC876 第一個(gè)申報(bào)新藥上市申請(qǐng)（NDA）很厲害，但我真的不覺得。我甚至跟很多人都說，我不愿意，也不想做第一，第一并沒什么意義，但當(dāng)你看到這個(gè)產(chǎn)品給絕望中的患者帶來治愈的希望，哪怕只幫助到一個(gè)生命，所有的一切才值得?！?br />
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