與注射給藥相比，口服給藥對(duì)專業(yè)技術(shù)的要求更低，并且患者的可接受度更高，一直是首選的給藥方式。然而，多肽、蛋白質(zhì)和核酸等生物藥物極易在胃腸道惡劣的生化環(huán)境中失活，并且很難通過胃腸道黏膜層細(xì)胞的吸收屏障，直接口服的生物利用度極為有限（小于1%），導(dǎo)致這些生物藥物目前仍然主要通過腸外注射進(jìn)行遞送。而腸外注射，尤其是像胰島素這種需要長(zhǎng)期進(jìn)行注射的藥物，難免會(huì)引起疼痛和皮膚感染。因此，亟需克服生物藥物口服遞送的困境，提高口服藥物的生物利用度。

雖然目前已經(jīng)有研究開發(fā)出了黏附貼片、水凝膠滯留等延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間的緩釋裝置，但是并沒有真正克服消化道的生理屏障，臨床效果仍需驗(yàn)證。而胃腸道微針裝置直接利用載藥微針刺入缺少痛覺神經(jīng)的胃腸壁進(jìn)行給藥，既可以直接突破胃腸道的吸收屏障，同時(shí)也不會(huì)引起患者的疼痛和不適，是一種新興的口服給藥方式。然而，之前研究中提出的彈簧或氣球驅(qū)動(dòng)的一次性觸發(fā)模式難以保證微針穿透的可靠性，磁場(chǎng)等外場(chǎng)調(diào)控的方式仍然需要額外的設(shè)備。同時(shí)，使用金屬?gòu)椈?、不可降解塑料或磁性顆粒等制作口服機(jī)器人勢(shì)必會(huì)引起患者的擔(dān)憂。因此，開發(fā)一種新型口服給藥裝置解決上述問題具有重要意義。

近期，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張明君教授和機(jī)械系徐靜副教授團(tuán)隊(duì)受到刺豚膨脹啟發(fā)，聯(lián)合開發(fā)了一種利用腸蠕動(dòng)來驅(qū)動(dòng)微針刺入腸壁的無痛可降解給藥機(jī)器人。在小型巴馬豬上進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該微針機(jī)器人遞送胰島素的生物利用度達(dá)到23.6%，并且能夠順利通過小型豬的消化道，沒有引起腸梗阻。腸道組織學(xué)分析顯示微針刺入部分腸壁迅速恢復(fù)，炎癥反應(yīng)有限。相關(guān)工作以“Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots”為題發(fā)表在ScienceAdvances期刊上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)三層結(jié)構(gòu)的微針機(jī)器人。最內(nèi)層為高粘度羧甲基纖維素鈉（SCMC）合成的超吸水性水凝膠顆粒，中間是聚乙烯醇（PVA）和丙烯酰胺（AAm）混合交聯(lián)形成的可拉伸薄膜。該薄膜一方面包裹內(nèi)部的水凝膠顆粒，另一方面作為承載最外側(cè)載藥微針的基底。載藥微針是由聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和聚乙二醇（PEG）混合交聯(lián)制成的雙層倒刺結(jié)構(gòu)，上層倒刺中載有生物藥物。該微針機(jī)器人可以被裝入00號(hào)醫(yī)用腸溶膠囊中，口服之后可以順利通過胃中的強(qiáng)酸性環(huán)境。到達(dá)小腸后，腸溶膠囊融化，微針機(jī)器人開始吸水膨脹，同時(shí)在腸道蠕動(dòng)的擠壓下將微針刺入腸壁。腸道舒張時(shí)，微針載藥的倒刺斷裂留在腸壁中，藥物持續(xù)溶出并且微針逐漸降解，而微針機(jī)器人的主體則隨著腸道蠕動(dòng)不斷被擠壓破裂，并逐漸被排出體外（圖1）。

圖1腸蠕動(dòng)驅(qū)動(dòng)的刺豚啟發(fā)的用于口服遞送生物藥物的微針機(jī)器人

為了設(shè)計(jì)機(jī)器人的尺寸以保證微針在受到小腸擠壓時(shí)能夠刺入腸壁，研究人員在巴馬迷你豬上進(jìn)行了腸道測(cè)壓和微針穿透評(píng)估。通過膠囊形測(cè)壓傳感器測(cè)量了不同尺寸機(jī)器人受到的腸蠕動(dòng)壓力，并且通過與微針刺入小腸組織所需的力進(jìn)行對(duì)比確定微針機(jī)器人的最小尺寸。再通過對(duì)微針機(jī)器人膨脹過程進(jìn)行力學(xué)分析，設(shè)計(jì)微針機(jī)器人膨脹前的尺寸、可拉伸膜的彈性模量和水凝膠顆粒的填充率。使其既能放入腸溶膠囊，又能在膨脹后達(dá)到足夠的尺寸以產(chǎn)生足夠的蠕動(dòng)壓力，同時(shí)保持足夠的硬度以支撐載藥微針刺入腸壁（圖2）。并且，研究人員將載藥微針設(shè)計(jì)成雙層倒刺結(jié)構(gòu)，可以保證腸道舒張時(shí)載藥層可以斷裂在腸壁中，實(shí)現(xiàn)持續(xù)給藥（圖3）。



圖2 腸道測(cè)壓及微針穿刺實(shí)驗(yàn)



圖3 倒刺微針設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)

最后，在巴馬小型豬上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，使用本研究提出的倒刺微針機(jī)器人遞送胰島素可以實(shí)現(xiàn)23.6%的生物利用度，是直接口服胰島素的37.7倍。同時(shí)，與無倒刺微針機(jī)器人的遞送效果的對(duì)比也說明了倒刺結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)。并且，連續(xù)一周的X光拍攝顯示，遞送到小型豬食道的五個(gè)含有硫酸鋇的膠囊都順利通過了豬的消化道，并沒有導(dǎo)致豬出現(xiàn)腸梗阻和飲食習(xí)慣改變等明顯異常。以上實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了微針機(jī)器人作為生物藥物口服給藥平臺(tái)的有效性和安全性（圖4）。



圖4 微針機(jī)器人的有效性和安全性驗(yàn)證

綜上所述，本研究所提出的腸蠕動(dòng)驅(qū)動(dòng)的微針機(jī)器人為生物藥物的口服遞送提供了一個(gè)有前景的平臺(tái)，有可能在多個(gè)領(lǐng)域提高治療的舒適度。不過，由于不同人的腸蠕動(dòng)頻率和強(qiáng)度有較大差異，未來的臨床研究可能需要考慮如何使其在更大的個(gè)體差異范圍內(nèi)發(fā)揮作用。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張明君教授和機(jī)械系徐靜副教授為該論文的共同通訊作者，醫(yī)學(xué)院博士研究生高喜澤和機(jī)械系博士研究生李家聰為共同第一作者。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7067

審核編輯：劉清