基因編輯技術有兩個最大的安全性問題，脫靶效應和嵌合體。

什么是嵌合體呢？

有一個故事說，一對夫妻通過試管嬰兒生了寶寶，卻發(fā)現(xiàn)DNA檢測孩子是叔叔的，但爸爸沒有兄弟。為何有這樣的怪事？

這樣的故事是真實發(fā)生的，原來孩子的爸爸是“嵌合體”雙胞胎，受精卵發(fā)育的過程中爸爸把兄弟給吞噬掉了，兩個胚胎合成了一個。被吞噬的一方會發(fā)育成某一器官，這次事件中可能就是生殖器官。這個爸爸的精子DNA其實是那個被吞噬掉的兄弟的DNA。

嵌合體的英語為Chimera，“奇美拉”，是希臘神話中一種獅頭、羊身、蛇尾的吐火怪物。在生物學上，主要指動物的兩顆受精卵融合在一起，長成一個個體的現(xiàn)象。最常見的就是驢和馬交配生出來的騾子。世界各地的網(wǎng)友都上傳的“雙面貓”，也是嵌合體。

奇美拉

雙面貓

人類中也存在嵌合體實例，有研究顯示，每8個出生的孩子中，就有1個最早是發(fā)育自雙胞胎或多胞胎。但目前全球醫(yī)學論文報告出來的人類“嵌合體”案例，只有大約100例。

人類中常見的主要是“微嵌合體”現(xiàn)象，比如一個人接受骨髓移植時可能發(fā)生，再比如孕婦的組織中也被發(fā)現(xiàn)存在胎兒細胞，這種現(xiàn)象幾乎會發(fā)生或暫時性發(fā)生在所有懷孕女性身上。

對于首例基因編輯嬰兒“露娜姐妹”來說，“嵌合體”的風險有多大，會造成什么后果？

中科院動物所基因工程技術研究組組長王皓毅在一篇訪談中把“嵌合體”作為技術難題排在了“脫靶”之前。

他表示：

首先是“嵌合”問題。采用目前的基因編輯工具，很可能不光在一細胞期起作用，還有可能在二細胞期、四細胞期等階段發(fā)揮作用，那這樣形成的嬰兒就有可能存在基因型的“嵌合”。

正常人只擁有來自父本和母本的兩種基因型，而“嵌合體”嬰兒可能擁有三四種或更多種基因型。這會對兩個孩子產(chǎn)生怎樣的影響，是很難預測的。

“露娜姐妹”實驗的始作俑者賀建奎去年2月在個人博客中兩次提到了基因編輯技術的這兩個安全性問題。他寫道：“但是，目前用于人類生殖目的基因編輯尚未解決科學上的安全性問題，尤其是脫靶和嵌合體。在解決好以下的安全性問題之前，進行人類生殖目的的基因編輯是不負責任的。”

他隨后指出有五個安全性問題尚未解決：動物模型和細胞系、脫靶、嵌合體、胚胎發(fā)育、多代效應。

當然他也認為脫靶和嵌合體是其中最大的問題。而他去年7月在一次演講中態(tài)度轉(zhuǎn)變，他在幻燈片中指出，脫靶效應可以通過謹慎地設計向?qū)NA來最小化；全基因組深度測序可以作為檢測脫靶效應的有效工具；大多數(shù)被編輯的胚胎是嵌合體，可以通過選擇更好的注射策略來改進。

關于脫靶，也就是“誤傷”其他基因的問題，確實也有人為之辯護。在Science發(fā)表的關于賀建奎基因編輯嬰兒的專訪中，CRIPSR基因編輯先驅(qū)之一，哈佛大學教授，美國國家科學院院士，美國國家工程院院士George Church是這樣為賀建奎辯護的：

“我不會說一定不會有脫靶的問題。但讓我們做出指控前先做一些定量的分析。脫靶也許會被觀測到，但未必是臨床的。沒有證據(jù)顯示脫靶給動物或者細胞帶來問題。我們一些豬有十幾個CRISPR突變，有一種老鼠40多個CRISPR點經(jīng)常脫靶。但我們還沒有看到負面后果的證據(jù)。”

值得注意的是，賀建奎去年2月參加了由George Church等人組織的一次閉門研討會，并在其中做了題為“人類胚胎基因編輯安全性”的報告。就是在會后，他在博客里談到了基因編輯的安全性問題。

根據(jù)《自然》的報道，賀建奎在去年做演講時，有組織者指出他從未提及任何準備做人體試驗的內(nèi)容。但賀建奎稱自己和一些美國科學家討論過人體實驗，不過他沒有給出姓名。這些美國科學家中是否包括George Church我們不得而知。

但即便在這篇罕見的為賀建奎辯護的業(yè)內(nèi)大佬訪談中，也并沒有談到嵌合體的問題。而在賀建奎態(tài)度轉(zhuǎn)變的演講中，他也承認大多數(shù)被編輯的胚胎是嵌合體。

不過賀建奎也給出了解決辦法，如何理解他說的可以用更好的注射策略來改進呢？

之前的研究中，先對卵子進行受精，再注射Cas9酶和向?qū)NA進行基因編輯，后期胚胎混雜了被修復和未經(jīng)修復的細胞，即出現(xiàn)了嵌合體現(xiàn)象。有一些研究則聲稱，通過將CRISPR/Cas9注入減數(shù)分裂II期（metaphase II,MII）卵細胞，并幾乎在同時使其受精，可以改善。

但我們也不難理解，安全風險是一回事，道德風險是另一回事。與脫靶這個相對安全性更大的問題相比，嵌合體的法律、倫理問題更大。

衛(wèi)生部發(fā)布的《人類輔助生殖技術規(guī)范》中除了提到“禁止以生殖為目的對人類配子、合子和胚胎進行基因操作”，還提到“禁止開展人類嵌合體胚胎試驗研究”。

也就是說，人類嵌合體胚胎連“試驗研究”都是不被許可的。

此前，就有一些出發(fā)點很好的實驗，就因為涉及人類嵌合體，引起了倫理道德爭議。2017年1月，有研究團隊在《Cell》雜志上發(fā)文稱，將人類干細胞注入超過2000個豬胚胎中，并使這些胚胎在母豬體內(nèi)生長4周，豬胚胎開始發(fā)育出含有人類細胞的器官。

往豬胚胎注射人干細胞

加州大學戴維斯分校豬場培育約克郡小豬，這是一種用于嵌合實驗的品種

盡管這些人豬“嵌合體”在胚胎期就被銷毀了，而且實驗的出發(fā)點可以被善意理解，因為這項技術最終可用于培育供移植的人體器官，從而彌補移植器官供體的短缺，但這項實驗還是飽受爭議。當然這和“露娜姐妹”實驗無關，不過這個實驗同樣采用了CRISPR基因編輯技術，兩個實驗的倫理問題拷問到了同一項技術。