動脈血栓形成是全球死亡和殘疾的主要原因，目前尚無有效的生物測定方法進行臨床預(yù)測。作為動脈血栓形成的一個象征性特征，血管嚴(yán)重狹窄會產(chǎn)生高剪切、高梯度的流動環(huán)境，促進血小板聚集至血管閉塞。在這里，我們提出了一種血栓分析方法，用于監(jiān)測在這種生物力學(xué)條件下血栓形成的多維屬性。通過這種分析，我們證明不同的受體-配體相互作用對血栓的組成和活化狀態(tài)有顯著影響。我們對高血壓和老年人的調(diào)查顯示，生物力學(xué)血栓形成加劇，血栓輪廓多維異常，支持該檢測的診斷潛力。此外，我們確定GPIbα-整合素αIIbβ3機械感測軸的過度活躍是導(dǎo)致高血壓相關(guān)動脈血栓形成的分子機制。通過研究藥物與疾病的相互作用和個體間的差異，我們的工作揭示了個性化抗血栓藥物選擇的需求，以適應(yīng)每個患者的病理特征。
動脈血栓形成描述了動脈中病理性血栓的形成，是全球死亡和發(fā)病的主要原因之一。高血壓、糖尿病、代謝綜合征和衰老等病理狀況不僅會增加血栓形成的風(fēng)險，還會增強對靶向可溶性激動劑（如ADP、凝血酶）的傳統(tǒng)抗血小板藥物的抵抗力，誘導(dǎo)血小板活化和聚集，導(dǎo)致心血管疾病（CVD）的高發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。然而，相關(guān)機制尚未完全闡明。目前的臨床范式還受到缺乏評估血栓形成風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)生物測定的進一步挑戰(zhàn)：雖然傳統(tǒng)的凝血測定和聚集測定在預(yù)測血栓形成或重大不良心血管事件方面被證明是不可靠的，但新一代血液功能測定（例如，全局凝血測定和seer聲流變測定）也沒有足夠的證據(jù)支持其性能，并且存在成本高、靈敏度低和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化等主要缺點。
作為動脈血栓形成的一種研究不足但具有象征意義的機制，盤狀血小板可以通過血管狹窄引起的剪切應(yīng)力和剪切梯度的升高來機械驅(qū)動，形成大的聚集物——我們稱之為“生物力學(xué)血小板聚集”。生物力學(xué)血小板聚集過程由兩個步驟組成，主要涉及三種分子相互作用。首先，剪切誘導(dǎo)的von Willebrand因子（VWF）激活和糖蛋白（GP）Ibα（GPIbα）-VWF捕獲鍵一起促進GPIbα-VWF在力下結(jié)合，從而以與激活無關(guān)的方式啟動血小板聚集。然后，GPIbα-VWF在力作用下結(jié)合會觸發(fā)GPIbα機械信號，激活整合素αIIbβ3，達到中等親和力和延長的閉合（E+Act.-）構(gòu)象，隨后與纖維蛋白原（Fg）和VWF結(jié)合，使血栓形成更穩(wěn)定。值得注意的是，E+Act整合素αIIbβ3只能通過GPIbα機械信號實現(xiàn)，而不能通過可溶性激動劑誘導(dǎo)的血小板活化。傳統(tǒng)的抗血小板藥物或擴增環(huán)阻斷劑（ALB）不能有效抑制生物力學(xué)血小板聚集，但剪切速率降低會強烈阻礙血小板聚集，并且在血管狹窄釋放后是可逆的。不幸的是，血小板機械生物學(xué)在病理背景下幾乎沒有得到研究。目前尚不清楚生物力學(xué)血小板聚集是否會因任何血栓形成危險因素而加劇，并導(dǎo)致某些人群CVD發(fā)病率更高。此外，現(xiàn)有的觀察生物力學(xué)血小板聚集的方法無法提供有關(guān)血栓成分和血小板活化狀態(tài)的全面信息和定量分析，這阻礙了我們對動脈血栓形成的理解和抗血栓治療的改進。例如，目前尚不清楚在生物力學(xué)血小板聚集中介導(dǎo)血小板交聯(lián)的三種分子相互作用，即GPIbα-VWF、整合素αIIbβ3-VWF和整合素αIIaβ3-Fg，分別如何介導(dǎo)生物力學(xué)血栓中的VWF和Fg水平以及血小板活化，以及它們是否受到血栓形成風(fēng)險因素的失調(diào)而導(dǎo)致異常的生物力學(xué)血栓形成。
為了滿足這些突出的臨床和科學(xué)需求，我們開發(fā)了一種血栓分析方法，該方法將標(biāo)準(zhǔn)狹窄微流體設(shè)置與多色血栓染色相結(jié)合。它能夠在模擬動脈血栓生物流變環(huán)境的條件下快速、全面地表征血栓。通過該分析，我們描繪了復(fù)雜血小板交聯(lián)機制在生物力學(xué)血栓形成中的不同作用。我們發(fā)現(xiàn)了與高血壓和衰老相關(guān)的加劇的生物力學(xué)血栓形成和多維血栓異常，揭示了機械生物學(xué)和動脈血栓形成之間的臨床聯(lián)系。結(jié)合其他實驗方法的補充數(shù)據(jù)，我們進一步證明高血壓患者血小板上的GPIbα和整合素αIIbβ3受體具有內(nèi)源性多動。通過使用血栓特征分析來研究藥物-疾病相互作用并獲取個人血栓特征，我們發(fā)現(xiàn)了抗血栓評估標(biāo)準(zhǔn)方法中的一個空白，這促使我們使用“血栓特征”并在不同病理模型的背景下重新評估抗血栓的療效和安全性。所有上述結(jié)果也展示了我們的血栓分析法在抗血栓藥物篩查、血栓風(fēng)險診斷和個性化抗血栓方案選擇方面的潛力。
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審核編輯 黃宇