阿爾茲海默癥（Alzheimer disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害等為主要癥狀。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截止2018年底，全球癡呆人數(shù)已經(jīng)超過5000萬人，其中AD患者約占70%，AD已成為影響全球的重大公共健康問題。

硫胺素（維生素B1）是人體中一種重要的化合物，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都與體內(nèi)硫胺素的缺乏有關。在生物體內(nèi)，硫胺素的活性形式是硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPPor TDP)，其作為輔酶參與代謝中的許多重要反應。在AD進展過程中，腦硫胺素水平顯著低于正常，導致與TPP相關的酶活性下降，進而引起腦內(nèi)葡萄糖代謝障礙。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)外周血中的TPP濃度在健康人群和AD人群間存在一個明顯的分界線：健康人群的TPP血液濃度通常大于120 nM，而AD人群的TPP血液濃度小于90 nM，且血液中TPP的降低在AD進展的初期（認知障礙期）即已出現(xiàn)。因此對血液中TPP的精準檢測具備無創(chuàng)（無需腰穿抽取腦脊液）、早期診斷AD，從而及時干預AD進程的重要價值。然而當前TPP的檢測主要依靠高效液相色譜法（HPLC），雖然其精準度足夠，但是較高的專業(yè)操作和設備要求、低通量等缺點限制了其在大規(guī)模臨床檢測和社區(qū)人口健康普查中的應用。

2021年2月26日，復旦大學生物醫(yī)學研究院顧宏周研究團隊在Analytical Chemistry雜志發(fā)表了題為Engineering Allosteric Ribozymes to Detect Thiamine Pyrophosphate in Whole Blood的論文，報道了一種人造的RNA傳感器，其對TPP的親和力EC50值達到68 nM，可在6-600 nM范圍內(nèi)線性特異感知TPP并作出特定位點的RNA自我切割；研究人員將TPP引發(fā)的RNA探針切割事件構筑到等溫擴增信號放大的環(huán)路中，進一步實現(xiàn)了在nM范圍內(nèi)對血液中TPP的高靈敏度熒光檢測（圖1）。

在多份血液樣本中，該RNA探針檢測出的TPP濃度與HPLC給出的數(shù)據(jù)基本一致（圖1），但前者操作難度低，可在多孔板上（如96或384孔板）利用常規(guī)設備通過簡單的“混合-讀取”操作實現(xiàn)全血TPP含量的高通量檢測，具備用于大規(guī)模篩查的潛力。此項研究為與硫胺素缺乏相關的疾病的早期診斷和干預提供了一種新方法，也對構建類似的RNA探針用于臨床樣品中的其它生物靶標分析起到了示范作用。

圖1 編輯適體核酶RNA探針用于高靈敏地檢測血液中的TPP濃度

復旦大學生物醫(yī)學研究院博士生杜鑫雨和復旦大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師程小芹為論文共同第一作者，顧宏周研究員為本文通訊作者。這項研究得到了上海交通大學樊春海院士及復旦大學附屬中山醫(yī)院鐘春玖教授的大力支持。

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